关键词: 糖尿病肥胖症 | 膜蛋白 | 临床 | 潜在靶点

01 研究背景

在哺乳动物体内，尽管进食和禁食期间对葡萄糖的摄入量存在显著差异，但血糖浓度始终保持在一个4-7mM的狭窄范围内。这一严格的调控机制涉及肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道对葡萄糖的产生之间的平衡。血糖水平的失衡可能导致低血糖或高血糖，而后者是糖尿病的重要标志。目前，虽然胰岛素和GLP-1等激素被广泛应用于糖尿病治疗，但由于糖尿病患者普遍存在显著的胰岛素抵抗，因此寻找非胰岛素的餐后激素已经成为一个充满挑战与潜力的研究方向。利来国际最近在《Nature Metabolism》（影响因子：189）上发表的研究揭示了Feimin-MERTK信号通路在调控血糖稳态方面的重要性，为糖尿病的治疗提供了新的潜在靶点。作为一种新型的肌肉细胞因子，Feimin与胰岛素的协同作用为糖尿病患者的血糖管理提供了崭新的思路。

02 研究内容

研究团队发现Feimin是一种由小鼠B230219D22Rik基因和人类C5orf24基因编码的新的肌肉细胞因子。他们使用基因工程技术开发了一种小鼠模型，该模型在肌肉组织中特异性缺失Feimin基因，通过此模型进一步探讨Feimin在葡萄糖稳态中的作用。结果显示，与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠在进食后的血糖水平显著升高，肝脏和肌肉的糖原储存减少，且骨骼肌及脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，肝脏的葡萄糖生成却有所增加。研究人员确认Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK），在MERTK基因敲除的小鼠模型中同样观察到了与Feimin敲除小鼠类似的餐后高血糖现象，这表明MERTK缺失会影响胰岛素信号通路的正常激活，从而损害葡萄糖的摄取和利用。此发现为揭示Feimin在代谢调控中的机制提供了重要线索，并为开发针对代谢性疾病的创新治疗策略提供了潜在的靶点。

Feimin由骨骼肌分泌，并在进食后与MERTK结合，通过激活AKT信号通路来促进葡萄糖的摄取和抑制葡萄糖的生成，这一过程受到葡萄糖和胰岛素的调控。研究进一步探索Feimin与MERTK之间的亲和力，采用Monolith分子互作仪对二者进行了精确测定，发现Feimin与MERTK的胞外结构域具有高亲和力，而针对MERTK的突变体则显示显著降低的结合亲和力。研究表明，MERTK的第二个纤维连接蛋白III（FNIII）结构域可能是Feimin的独特结合位点，这一发现揭示了Feimin在调节葡萄糖代谢中的特有机制，为相关领域的研究提供了重要的数据支持。

鉴于Feimin-MERTK信号通路在调控餐后血糖中的关键角色，研究团队对临床样本进行了遗传分析，发现携带MERTK（R466K）突变的个体餐后血糖水平升高。为了进一步探讨该突变的深层机制，团队使用Monolith分析R466K突变对Feimin结合亲和力的影响。实验结果显示，野生型MERTK与Feimin的结合亲和力较强，而R466K突变体的Kd值显著增加，表明该突变对正常信号传导有负面影响。这一发现在分析糖尿病及其他代谢性疾病的机制上具有重要的理论指导意义，同时强调了针对该突变的特异性治疗策略的必要性。

03 技术优势

在本研究中，研究团队借助Monolith分子互作仪克服了传统膜蛋白研究中的种种局限。MERTK作为典型膜蛋白，面临难以纯化、溶解度低及易聚集等挑战，而Monolith设备允许在不固定样本的情况下直接测定Feimin与MERTK的相互作用。此外，该设备无需依赖分子量变化，样本消耗量极低（仅需微升级），显著提高了实验的效率。同时，由于仪器具备高灵敏度，能够检测非常低的分子相互作用，使研究者能够在低至纳摩尔级别的浓度下比较Feimin与多种MERTK突变体间的结合亲和力。这种高灵敏度的实验设置特别适合于小幅度结合变化的研究，确保了结果的可靠性及准确性。

综上所述，利来国际在生物医学研究领域，通过应用创新技术，探索Feimin-MERTK信号通路，在糖尿病及其他代谢性疾病的研究中为提供了新的思路与靶点，未来的发展将有助于改善糖尿病患者的临床管理和治疗效果。