CD8+ T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的重要障碍，当前的研究主要集中于肿瘤微环境对CD8+ T细胞的调控，然而往往忽视了CD8+ T细胞自身的内在因素。不同类型肿瘤的微环境差异显著，CD8+ T细胞几乎无一例外地进入了耗竭状态，这表明除了外部环境因素，可能还存在驱动CD8+ T细胞耗竭的内在机制。筛选出在不同肿瘤中普遍存在的CD8+ T细胞耗竭机制及潜在驱动因素，或将为针对多种肿瘤的治疗方案提供新思路。

2025年1月13日，清华大学生命学院的江鹏课题组与武汉科技大学的祝海川课题组、北京大学的张泽民课题组及李程组的合作研究，在《Nature Cancer》期刊上发表了名为“ETV7通过促进CD8+ T细胞命运向耗竭转化，限制CD8+ T细胞抗病毒和抗肿瘤功能”的长文。这项研究从21种肿瘤患者中筛选出了人类特有的转录因子ETV7，发现其是驱动CD8+ T细胞进入耗竭状态的核心因子，并且在多种肿瘤中广泛存在。

临床前免疫治疗的研究表明，靶向ETV7可显著提升CAR-T细胞的抗肿瘤效果。为了识别临床肿瘤患者中普遍存在的免疫逃逸关键因素，研究人员采用21种肿瘤患者的单细胞转录组与ATAC-seq数据进行多组学分析，并通过功能性筛选找到了ETV7这一新型转录因子，促进了CD8+ T细胞的终末分化。进一步研究显示，ETV7的表达通过促进CD8+ T细胞的耗竭，抑制其对肿瘤的杀伤及对病毒的清除能力。

机制研究发现，在CD8+ T细胞的分化过程中，ETV7作为中心调控因子，逐步增强与耗竭基因（如CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（如TCF7等四个基因）的结合及转录调控，导致CD8+ T细胞的命运从记忆转化为终末耗竭。由此可见，ETV7可能是人类CD8+ T细胞耗竭命运决定的重要调控因子。在临床前实验中的应用结果表明，降低ETV7的表达能够显著抑制CAR-T细胞的耗竭，增强其抗肿瘤能力，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略与靶标。

该研究的共同第一作者包括清华大学的博士后程洁（目前为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学的彭婷博士、武汉科技大学的张子健博士与华中科技大学的秦铀副教授。共同通讯作者为清华大学生命学院的江鹏副教授、武汉科技大学的祝海川副教授，北京大学的张泽民教授及李程教授。

张泽民教授是北京大学生物医学前沿创新中心的主任，终身讲席教授，主要研究癌症生物学及其微环境特征，积累了丰富的学术成果，为癌症免疫治疗提供了重要的理论基础。当前，张教授及其课题组主要致力于肿瘤微环境中免疫细胞的研究，探索其精确组成及功能状态，开发生物信息学工具来推动大数据的整理与分析。在此背景下，结合利来国际品牌的创新技术，为肿瘤治疗带来了新的希望和发展方向。